每日报道：关键性的新发现提升了抗癌新药类别CELMoDs的潜力

2023-01-02 11:28:15 来源：cnBeta

斯克里普斯研究所的科学家们发现了一个关键特性，这是CELMoD--一类有前途的新癌症药物有效发挥作用所必需的。CELMoDs是一类新的癌症药物，其功能是与cereblon（一种调节蛋白）结合，导致驱动癌症的蛋白质降解。研究人员发现，CELMoDs要有效地发挥作用，它们必须在结合后引起cereblon的特定形状变化。

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最近发表在《科学》杂志上的这一发现使人们能够可靠地设计出有效的CELMoDs。

研究报告高级作者、斯克里普斯研究中心综合结构和计算生物学系教授Gabriel Lander博士说："有很多研究小组花了相当多的时间制造与脑蛋白结合得非常紧密的药物，但随后又不解地挠头，因为这些药物未能发挥作用。"该研究的第一作者是兰德尔实验室的博士后研究员Randy Watson博士。

Cereblon作为细胞中一个主要的蛋白质处置系统的一部分发挥作用。这个系统用称为泛素的分子来标记目标蛋白，而泛素标记的蛋白会被称为蛋白酶体的游动蛋白分解复合体破坏。泛素-蛋白酶体系统不仅用于破坏异常或受损的蛋白质，而且还用于帮助调节一些正常蛋白质的水平。Cereblon是泛素-蛋白酶体系统使用的数百种"适配器"之一，用于引导泛素标记过程向特定的目标蛋白集发展。

科学家们现在认识到，一些癌症药物，包括最畅销的骨髓瘤药物来那度胺（Revlimid）恰好通过与cereblon结合发挥作用。他们这样做是为了迫使泛素标记，以及随之而来的对促进细胞分裂的关键蛋白的破坏--这些蛋白不容易被传统药物作为目标。部分受到这种认识的启发，药物公司已经开始开发脑蛋白结合药物-CELMoD，也被称为蛋白质降解药物，被证明对骨髓瘤和其他癌症的治疗效果更好。

这一发现将帮助药物开发商创造出更有效的CELMoD，它在治疗广泛的严重疾病--包括癌症--方面显示出前景。

该领域的一个持久问题是，这些药物中的一些与脑蛋白紧密结合，但却不能导致其蛋白质目标的充分降解。了解为什么会发生这种情况一直很困难。科学家们希望使用高分辨率的成像方法来绘制cereblon的原子结构图，并研究其与CELMoDs结合时的动态变化。但脑蛋白是一种相对脆弱的蛋白质，很难用这种成像方法来捕捉。

在这项研究中，Watson花了一年多的时间设计了一个稳定cereblon与泛素系统伙伴蛋白的配方，以便用低温电子显微镜（cryo-EM）对其成像。通过这种方式，他最终能够在近原子尺度上解决脑蛋白的结构。Watson还对有CELMoD化合物和目标蛋白的cereblon-伙伴复合物进行了成像。

结构数据显示，CELMoD必须以改变其形状或构象的方式与cereblon结合。研究人员确定，Cereblon有一个默认的"开放"构象，但必须切换到一个特定的"封闭"构象，以便对目标蛋白进行泛素标记。这一发现的主要意义在于，开发CELMoD的药物公司现在对他们的候选药物必须做什么才能有效有了更好的认识。

"公司一直在开发脑结合蛋白降解药物，他们可以看到这些药物是更好的降解剂，但他们不知道这是因为这些药物能更好地驱动这种封闭构象，"Watson说。"所以现在他们知道了，他们可以测试他们的药物的这一关键特性。"

Watson用于稳定脑蛋白以准备低温电镜成像的突破性配方现在也被该领域的研究人员广泛采用。

Lander说，他的实验室现在希望能促进蛋白质降解药物的开发，这些药物通过与除cereblon之外的其他泛素-蛋白酶体适应蛋白结合而发挥作用。正如他所指出的，蛋白降解药物策略的最大吸引力在于它可以用来打击几乎所有与疾病有关的蛋白质，包括传统药物无法瞄准的一大类蛋白质

关键词： 2019未来科学大奖