世界今亮点！科学家们发现了一种酶在维持细胞生存能力方面的作用

2023-03-04 16:39:06 来源：cnBeta

拉霍亚免疫学研究所（LJI）的研究人员最终发现了一种名为O-GlcNAc转移酶（OGT）的酶在维持细胞健康方面的作用。这一发现发表在《美国国家科学院院刊》上，为细胞生物学提供了关键性的见解，并可能为重大的医学突破铺平道路，有可能提高我们对癌症和其他多种疾病的认识。

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乳腺癌细胞的图像资料来源：国家癌症研究所的癌症特写项目

"许多疾病都与OGT功能有关，"担任这项新研究第一作者的LJI导师Li Xiang博士说。"例如，许多研究表明OGT功能在癌症、糖尿病和心血管疾病中出现异常"。

这项新研究由Li带头，并由LJI教授Anjana Rao博士和LJI助理教授Samuel Myers博士共同领导，首次表明OGT通过调节一种名为mTOR的关键蛋白来控制细胞生存。

细胞依靠mTOR来保持其线粒体动力室的工作。如果没有功能性的mTOR，从蛋白质合成到细胞增殖，细胞几乎所有的基本功能都会失效。因此毫不奇怪，mTOR功能障碍也是许多疾病的一个标志。

"OGT对身体的每个细胞都很重要，"Myers解释说。"由于这项研究，我们现在有了一个模型，我们可以用来在未来研究OGT的每个部分做什么"。

OGT是一种叫做转移酶的酶。这种类型的酶执行一种叫做糖基化的工作，即把糖分子添加到最近合成的蛋白质中。OGT在转移酶中是独一无二的，因为它修改细胞内的蛋白质，而不是细胞表面的蛋白质或分泌的蛋白质。

事实上，OGT的糖基化工作非常重要，没有它胚胎细胞就会死亡。但直到现在，科学家们对其原因还一无所知。

正如迈尔斯所解释的，OGT的基本性质是使它难以研究的原因。科学家们通常通过开发缺乏这些蛋白质基因的细胞来研究酶和其他蛋白质。他们生成新的、功能失调的细胞，然后调查事情是如何出错的。

但是对于OGT，这种实验在开始之前就已经结束了。因为只有单一的OGT，科学家们一直无法删除它或减少它的功能，而无需简单地杀死他们需要研究的细胞。Li说："我们知道OGT对细胞生存至关重要，但20多年来我们不知道原因。"

在新的研究中，Li能够通过使用诱导系统删除OGT基因来解决这个问题。他利用小鼠胚胎干细胞，然后使用一种被称为Cre的诱导型蛋白质删除OGT的基因。这意味着细胞可以正常生长，直到科学家决定激活这一过程，之后失去OGT基因的细胞开始停止增殖并死亡。

研究小组发现，删除OGT的基因导致一种名为mTOR的关键酶的功能异常增加，该酶能调节细胞代谢。删除OGT的基因也助长了细胞中一个重要但有潜在危险的过程，即线粒体氧化磷酸化。

为什么线粒体氧化磷酸化如此危险？细胞中的这一过程是使细胞产生ATP（为细胞提供能量的分子）的一个微妙途径的一部分。ATP可以由糖酵解产生，也可以由线粒体氧化磷酸化产生，扰乱这种平衡会对细胞产生破坏性后果。

幸运的是，OGT通过保持蛋白质合成的顺利进行和调节细胞内的氨基酸水平，保障了mTOR的活动和线粒体的健康。重要的是，研究人员在CD8+T细胞中发现了OGT的相同保护作用，这表明该酶以同样的方式在整个哺乳动物细胞类型中发挥作用，而不仅仅是在小鼠胚胎干细胞中。

即使是缺乏OGT的功能障碍细胞也不是永远注定的，科学家们能够使用一种称为CRISPR/Cas9的基因编辑新尖端技术来"拯救"这些功能障碍的细胞。

通过观察小鼠胚胎干细胞中的第二个基因是否会恢复缺乏OGT的细胞的生长，Li发现在缺乏OGT的细胞中，mTOR和线粒体氧化磷酸化被过度激活，并且可以通过抑制其功能来拯救细胞。

这对希望进一步了解OGT在体内作用的科学家来说是个好消息。Myers说："现在我们可以删除OGT的基因，同时保持细胞的活力，我们可以尝试只恢复OGT的碎片，以了解更多关于OGT如何保持细胞活力的工作。"

他的新发现可能会让研究人员进一步研究OGT的作用，并有可能找到对抗异常活动的治疗目标，研究人员认为，在未来，我们希望我们的研究可以帮助阐明与癌症和其他疾病中功能失调的OGT有关的问题。

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